Juan Riera Roca /
La tesis doctoral del investigador Benjamin Keller, desarrollada en la Universitat de les Illes Balears (UIB) profundiza en el conocimiento de los mecanismos que explican las propiedades farmacológicas de las imidazolinas, útiles en el desarrollo de múltiples medicamentos.
Se trata de compuestos que juegan un papel importante en el diseño de fármacos antivirales, antitumorales, antihipertensivos, antiinflamatorios, analgésicos, antidepresivos y neuroprotectores. La tesis la ha dirigido el doctor Jesús A. García Sevilla, de la UIB.
La investigación del ahora doctor Benjamin Keller se marcó como objetivos principales la inmunodetección, caracterización y comparación de proteínas receptoras de imidazolinas (IRs), además del estudio de alteraciones de la señalización neurotóxica. Esta alteración se estudió en cerebro de ratones tras la administración del análogo de glutamato ácido kaínico (KA). Keller también trabajó en la investigación del potencial neuroprotector de agonistas de IR frente a la toxicidad inducida por KA en el ratón.
Tres tipos de receptores para imidazolinas (I1-3-IR) han sido descritos, pero la determinación de las entidades moleculares responsables para la unión de estos fármacos sigue siendo controvertida. Los resultados de la primera parte de la tesis doctoral indicaron que los receptores del tipo I1 constituyen un grupo heterogéneo de proteínas relacionadas con nischarin/IRAS (con pesos moleculares entre 167 kDa y 85 kDa).
En cambio, otras proteínas immunoreactivas se relacionaron con el tipo I2. Estudios previos mostraron que la muerte neuronal inducida por KA está mediada principalmente por apoptosis intrínseca o mitocondrial. La segunda parte de la tesis doctoral ha investigado la regulación de los principales componentes de la vía extrínseca o mediada por los llamados receptores de muerte en el cerebro de ratones tratados con KA.
Tras una activación de la vía a los 90 min, KA (72 horas) originó una disminución general en todos los componentes de la vía, y, al mismo tiempo, aumentó los niveles de proteínas reguladoras con funciones anti-apoptóticas. Estos resultados sugieren la inducción de mecanismos de supervivencia para contrarrestar la muerte neuronal retrasada tras la administración de KA. También se investigó el potencial preventivo de pretratamientos repetidos con agonistas.
Se estudiaron los agonistas de I1-/I2-IRs frente a la señalización neurotóxica inducida por KA. Los fármacos IR atenuaron la conducta inducida por KA (convulsiones) y/o inhibieron mediadores de la señalización neurotóxica en el cerebro tras KA. En estos procesos se modularon la expresión y distribución de proteínas reguladoras. Estos resultados indican un potencial terapéutico de ligandos IR en enfermedades asociadas con la neurodegeneración inducida por glutamato.
