JUAN RIERA ROCA / La tesis doctoral de Marta Ximenis ha permitido optimizar el diseño molecular y sintetizar un profármaco que contiene un agente antitumoral mediante el estudio de escuaramidas autoimmolativas para lograr una nueva aproximación al transporte y liberación dirigido de fármacos.
Además de presentar una acción bioactiva a la hora de llegar a su diana terapéutica, los fármacos deben superar una serie de retos, como la necesidad de especificidad, baja citotoxicidad, capacidad de atravesar membranas biológicas o evitar reacciones enzimáticas no deseadas, explican fuentes científicas.
Un fármaco puede no llegar a alcanzar su propósito debido a sus propiedades intrínsecas, como baja solubilidad en agua, estabilidad química inadecuada o bajo perfil farmacocinético. Los sistemas de transporte de fármacos pretenden de transportarlos a su sitio de acción de manera eficaz con un periodo preciso de tiempo y dosis.
En particular, el transporte dirigido de fármacos (targeted drug delivery) se centra en minimizar el daño no deseado de agentes farmacológicos obteniendo especificidad y selectividad en el lugar de acción. Una de las estrategias que incluye este campo es el uso de profármacos, siempre según fuentes científicas de la UIB.
Un profármaco es un compuesto químico biológicamente inactivo que, bajo una reacción metabólica que tiene lugar dentro del organismo, se transforma en su correspondiente compuesto activo. Generalmente, para que esta reacción metabólica sea eficiente, es habitual incluir un espaciador (linker).
Se añade entre el centro de reacción (trigger) y el compuesto que se desea liberar. Este espaciador se conoce como autoimmolativo, ya que, al producirse la reacción metabólica, se desensambla y libera el fármaco activo.
En esta tesis, desarrollada en el seno del grupo de Química Supramolecular de la UIB, se ha hecho uso de la experiencia previa del grupo en la química de escuaramidas para contribuir a las estrategias de transporte dirigido de fármacos. En concreto, se han desarrollado una serie de espaciadores autoimmolativos de base escuaramida que, a través de una reacción intramolecular de ciclación, son capaces de liberar fármacos y otras moléculas de interés biológico.
A lo largo de la tesis, se ha optimizado el diseño molecular y se ha conseguido sintetizar un profármaco que contiene un agente antitumoral de la familia de las mostazas de nitrógeno. Estos compuestos son agentes alquilantes que causan daño al ADN y constituyen una de las familias de agentes antitumorales más empleados en el tratamiento del cáncer.
Los estudios llevados a cabo con la colaboración del grupo de Biología Celular del Cáncer de la UIB han permitido comprobar la actividad del profármaco en células tumorales de glioblastoma, LN229. Se han realizado ensayos clonogénicos, que permiten evaluar la capacidad de las células de proliferar y formar clones después del tratamiento con el agente de estudio.
Estos estudios permiten observar que el profármaco sintetizado es capaz de reducir significativamente la capacidad de proliferación celular y superar, pues, la actividad de otros agentes antitumorales como la temozolomida. El trabajo desarrollado abre la puerta al uso de escuaramidas para aplicaciones biomédicas, con lo cual se afrontarán nuevos retos en el transporte dirigido de fármacos.
Ficha de la tesis doctoral
Título: Development of Squaramide-Based Self-Immolative Spacers for Drug Delivery.
Autora: Marta Ximenis Campins
Programa de doctorado: Ciencia y Tecnología Química
Directores: Antoni Costa Torres y Maria del Carmen Rotger Pons
Fecha de publicación: 07/10/2019
