Panorama de uno de los complejos de Boehringer Ingelheim.
Boehringer Ingelheim ha firmado un acuerdo con la compañía biotecnológica Amgen para estudiar la combinación de BI 1701963, el primer y más avanzado inhibidor de SOS1::pan-KRAS, con LUMAKRASTM (sotorasib), el primer inhibidor de KRASG12C aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU (FDA).
Ambas compañías desarrollarán un ensayo clínico de fase I que investigará el potencial efecto sinérgico de esta combinación, especialmente en personas con cáncer de pulmón y colorrectal. Se espera que esta combinación pueda superar los resultados terapéuticos del tratamiento con solo un inhibidor de KRASG12C.
Las mutaciones del gen KRAS son uno de los principales causantes de la aparición de distintos tipos de cáncer de difícil tratamiento, como el cáncer de pulmón, colorrectal y de páncreas. Estas mutaciones se producen en uno de cada siete casos de cáncer metastásico humano, lo que convierte a KRAS en el oncogén causante de cáncer más frecuente.
Por ello, la colaboración entre Boehringer Ingelheim y Amgen supone un paso más hacia el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores que den respuesta a necesidades no cubiertas en oncología. Los datos preclínicos indican que la combinación de un inhibidor de KRASG12C con un inhibidor de SOS1::pan-KRAS podría dar lugar a un aumento de la actividad antitumoral.
De este modo se abre la puerta a actuar contra los tumores con mutación de KRAS G12C, gracias a los mecanismos de acción complementarios de estos fármacos. Los inhibidores de SOS1::pan-KRAS mantienen a KRAS en estado inactivo, lo que podría sensibilizar a los tumores al efecto de los inhibidores de KRASG12C, ya que estos se unen al KRAS inactivo.
Además, los inhibidores de SOS1 bloquean la reactivación por retroalimentación que se produce tras la inhibición de la vía, siempre de acuerdo a fuentes de estas compañías farmacéuticas y de biomedicina. «Estamos entusiasmados ante la perspectiva de colaborar con Amgen, una compañía pionera en el desarrollo de terapias para la inhibición de KRAS G12C»-
Son palabras del Dr. Francesco Di Marco, vicepresidente corporativo senior y Jefe del Área Terapéutica Global de Oncología de Boehringer Ingelheim, que anuncia que «así se ampliará aún más nuestro programa para así marcar la diferencia para las personas con tumores con mutación de KRAS»
«Boehringer Ingelheim sigue una estrategia de investigación integral para tratar el cáncer, que incluye el primer y más avanzado inhibidor de SOS1::pan-KRAS y que estamos investigando en diversas combinaciones y tipos de cáncer, para explotar aún más las oportunidades de que aporte posibles beneficios terapéuticos a los pacientes con cáncer». añade el Dr Di Marco.
Según las condiciones de esta colaboración no exclusiva, Amgen será el promotor del estudio, mientras que los costes estarán cubiertos conjuntamente por Boehringer Ingelheim y Amgen. Además, ambas compañías supervisarán el desarrollo clínico del tratamiento en combinación.
BI 1701963 es una molécula pequeña que se espera administrar por vía oral, aún en fase de investigación, que se une al dominio catalítico de SOS1 e impide su interacción con el KRAS inactivo. Esto reduce la formación de KRAS activo y, en consecuencia, inhibe la señalización de la vía MAPK en los tumores dependientes de KRAS.
La inhibición de SOS1 también bloquea simultáneamente la reactivación por retroalimentación de la vía MAPK. La inhibición selectiva de SOS1 es un concepto terapéutico que podría permitir el bloqueo de KRAS independientemente del tipo de mutación de KRAS (estrategia pan-KRAS).
Los inhibidores de SOS1::pan-KRAS presentan actividad en un amplio espectro de alelos de KRAS, incluidas las principales oncoproteínas G12D/V/C y G13D, según lo publicado por Hofmann MH, et al. en Cancer Discovery, una revista de la American Association of Cancer Research (AACR).
BI 1701963 se está evaluando actualmente en ensayos clínicos de fase I en monoterapia y en combinación con inhibidores de MEK, inhibidores de KRASG12C o irinotecán en pacientes con tumores avanzados con mutación en KRAS. Se va a evaluar su seguridad, tolerabilidad, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, además de su eficacia preliminar.
