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Los nuevos datos preclínicos demuestran que tolebrutinib, el inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) de Sanofi para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), es el único inhibidor de la BTK con suficiente exposición al sistema nervioso central (SNC) y potencia para modular las vías de señalización de la BTK dentro del SNC.
Esta afirmación se establece en comparación con evobrutinib y fenebrutinib. Estos resultados se han presentado en el 7.º Foro anual del Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [comité de las américas para el tratamiento y la investigación de la esclerosis múltiple] (ACTRIMS).
La acumulación de discapacidad, o empeoramiento de la función neurológica, sigue siendo una realidad para muchas personas con EM. La inhibición de la BTK, una importante vía de señalización intracelular dentro del SNC, se está investigando como estrategia de tratamiento de la EM.
Para inhibir eficazmente la BTK dentro del SNC, los tratamientos en investigación deben atravesar la barrera hematoencefálica con suficiente exposición para captar las dianas y modular la señalización. En investigaciones que han utilizado métodos preclínicos bien establecidos, se ha demostrado que tolebrutinib es más potente que evobrutinib y fenebrutinib. Ello da lugar a una inhibición duradera de la BTK.
Los análisis han incluido ensayos de quinasa y celulares in vitro y muestreo farmacocinético (FC) in vivo del líquido cefalorraquídeo (LCR) en primates no humanos macaco de Java (Macaca fascicularis). Estos datos refuerzan el hecho de que tener la BTK como diana tiene el potencial de dirigirse a la inflamación tanto en la periferia como directamente en el SNC. Se necesitan más investigaciones para determinar la posible eficacia clínica y la seguridad de este posible tratamiento para la EM.
El Dr. Tim Turner, director de proyectos globales de Tolebrutinib, Sanofi comenta al respecto: «Basándose en este análisis preclínico que compara los inhibidores de la BTK en estadio avanzado, nuestro medicamento ha demostrado una combinación superior de la exposición y potencia en LCR que superó la IC90
»Es ésta una medida de la afectación significativa de la diana en el cerebro. Estos datos nos permiten ser optimistas sobre el potencial de tolebrutinib para abordar los generadores de la discapacidad en el SNC, y esperamos ver los primeros resultados de la fase III el próximo año», añade el Dr Turner.
El estudio ha caracterizado la potencia relativa y la exposición al SNC de tolebrutinib, evobrutinib y fenebrutinib en un modelo preclínico de EM. Los análisis de los ensayos de caracterización de quinasas in vitro han determinado que el tratamiento en investigación inhibió la BTK 64 veces más rápido que evobrutinib y ~1780 veces más rápido que fenebrutinib.
Los ensayos que miden la activación de los linfocitos B estimulados por antígenos han sido coherentes con los ensayos de quinasas in vitro y han demostrado una potente inhibición de la BTK con tolebrutinib (valor de IC50 estimado de 3,2 nM, en comparación con 80,9 nM para evobrutinib y 19,8 nM para fenebrutinib).
Los investigadores han traducido los resultados in vitro para determinar la posible farmacocinética in vivo de cada candidato a fármaco. Los tres fármacos, administrados como una dosis única por vía oral de 10 mg/kg al día, han alcanzado concentraciones similares en el LCR en macacos.
Las concentraciones de tolebrutinib en el LCR (4,8 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,40) han superado el IC90 estimado (3,1 ng/ml), mientras que evobrutinib (3,2 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,13) y fenebrutinib (12,9 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,15) no han alcanzado los niveles de exposición que cercanos a sus valores de IC90 (144 y 40,6 ng/ml, respectivamente).
Los análisis de la quinasa in vitro y los ensayos celulares han sido realizados por un proveedor externo y las muestras se proporcionaron de forma enmascarada, identificadas por un código generado por Sanofi. En los estudios farmacocinéticos con primates no humanos, se han utilizado tres animales macho sanos en un estudio cruzado realizado por un proveedor externo.
Tolebrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton en fase de investigación que penetra en el cerebro alcanzando las concentraciones de LCR necesarias para actuar sobre los linfocitos B y las células microgliales. Se está evaluando en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de formas recidivantes de EM (EMR), EM progresiva secundaria no recidivante (EMSPnr) y EM progresiva primaria (EMPP), y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas por ninguna autoridad reguladora en todo el mundo. Para obtener más información sobre los ensayos clínicos de este medicamento, visite www.clinicaltrials.gov.
