Medicina personalitzada, de precisió o p4: ¿Què és tot això?

La Medicina Personalitzada (MP) està de moda. Tant és així que, a petició del President Obama, el Congrés nord-americà acaba d’aprovar una llei per impulsar la recerca sobre l’anomenada “Medicina de Precisió” (un sinònim de MP), per suposat dotada amb una partida pressupostària bilionària (en dòlars americans) (1). Es oportú, doncs, preguntarse que és el que té d’especial la MP si, des-de fa més de 2.000 anys la relació entre un metge i un malalt, faltaria més, ha estat sempre “personalitzada”!

Per altra banda, la MP té una sèrie d’implicacions biològiques, mèdiques, farmacèutiques, socials, legals i ètiques gens menors (2). En aquest Editorial faig un breu repàs de totes aquestes qüestions. Recomano al lector interessat en ampliar aquests coneixements la lectura d’un article sobre el tema recentment publicat, en el que basaré molts dels meus comentaris aquí (2).

La pràctica mèdica tradicional ha estat fins ara (i, de moment, continua estant) bàsicament “reactiva”, doncs majoritàriament tracta de curar o pal·liar las malalties humanes, un cop aquestes ja han aparegut; poques vegades abans de que ho facin, encara que és vera que hi ha alguns exemples de “medicina profilàctica” (tractament de la hipertensió arterial i/o de la hipercolesterolèmia per reduir el risc cardiovascular). La clonació del genoma humà al 2001 (3), el desenvolupament posterior de sistemes analítics d’alta eficiència (“high througput”) que permeten l’anàlisi de milers de molècules a la vegada (4) i l’aparició d’eines informàtiques cada vegada més potents i ràpides (5) està impulsant una nova forma de medicina anomenada Medicina P4 (6). Aquest terme, proposat per Galas i Hood a l’Institut de Biologia de Sistemes de Seattle (Washington, EEUU), pretén descriure una nova forma de medicina (medicina P4, un altre sinònim de MP o medicina de precisió) basada en la Personalització, Predicció, Prevenció i Participació del malalt o individu que, en definitiva, és un malalt en potència (6). Aquest enfocament pot suposar un canvi radical a la pràctica mèdica del futur (poder no tant llunyà) (7) perquè, a diferència de la medicina tradicional que reacciona en front de l’aparició d’una malaltia, la medicina P4 pretén ser predictiva i centrada en la preservació de la salut (no en la malaltia) a través de: (1) la seva capacitat de predir el risc individual (és a dir, basada en l’estudi del genoma de cada persona (3) de patir una malaltia (o respondre a un tractament); (2) intervenir profilàcticament com a conseqüència d’aquesta predicció; i, (3) requerir la participació activa del pacient/persona en el procés de pressa de decisions i compliment de les intervencions acordades (6).

La medicina P4 aborda la complexitat biològica de les malalties humanes a partir de tres premisses fonamentals (Figura 1): (1) la relació entre el genoma (és a dir, la constitució genètica de cada individu (3) i el exposoma (és a dir, el conjunt de elements ambientals que poden influir sobre el genoma (8); (2) el paper modulador de xarxes biològiques (DNA, RNA, proteïnes, metabòlits, cèl·lules, òrgans) que faciliten o restringeixen les reaccions moleculars (9;10); i, (3) la integració multinivell (molècules, cèl·lules, òrgans, cos, ambient) d’aquesta informació biològica a través d’eines bioinformàtiques (2). Pot semblar que això de la medicina P4 és ciència ficció, però ja existeixen alguns exemples pràctics que demostren la seva viabilitat (11).

Els beneficis teòrics d’aquesta medicina P4 (o MP o Medicina de Precisió) són múltiples i importants (6), incloent: (1) la possibilitat d’adquirir de forma continua i processar ràpidament bilions de dades biològiques de potencial rellevància clínica en cada individu de la societat (“big data”) (2); (2) fer això de forma longitudinal a cada persona, el que pot permetre la detecció precoç d’una malaltia i la monitorització de l’eficàcia terapèutica en cada malalt (11); (3) la possibilitat de crear una nova classificació de les malalties humanes que substitueixi l’eficàcia, basada en l’anomenat “Paradigma Osleriá” (en reconeixement a Sir William Osler, uns dels pares de la medicina actual) (12). Aquesta classificació Osleriana (la que hem estudiat tots a la facultat) està basada en els símptomes de la malaltia i el principal òrgan afectat. Pel el contrari, la nova classificació “post-genòmica” estaria basada en les alteracions genètiques, epigenètiques i biològiques que sovint comparteixen malalties que, ara per ara, són considerades malalties diferents i que, en realitat, constitueixen manifestacions clíniques diferents de la mateixa alteració molecular (Figura 1) (13); i, (4) facilitar el desenvolupament de nous fàrmacs basats en el coneixement d’aquestes xarxes moleculars multinivell i la realització d’assaigs clínics in silico (en l’ordinador). Tot això ha de permetre la identificació de noves dianes terapèutiques i escurçar el temps i eñ cost necessaris pel el desenvolupament de noves alternatives terapèutiques (14).

Aquests beneficis teòrics tenen un cost potencialment important, però. Hi ha aspectes ètics, legals i socials (“Ethical, Legal and Social Issues o ELSI) molt rellevants (15). Per donar només un exemple, si realment la MP pot predir el risc de patir una malaltia determinada en un individu jove (encara sa) en els propers 20 anys, ¿qui té (o hauria de que tenir) “dret legal” a saber? ¿l a parella? ¿ l’empresa on treballa? ¿La companyia d’assegurances? ¿L’administració? (2). Per altra banda, l’estructura i organització dels sistemes de salut, així com la formació i educació dels seus professional (metges, infermeres, tècnics, fisioterapeutes, altres), haurà de que canviar per adaptar-se a aquestes noves circumstàncies (2). Igualment, el paradigma de recerca mèdica tradicional (l’assaig clínic), basat en estudiar grups de malalts relativament homogenis, hauria de canviar si volem estudiar un únic malalt (o individu, malalt potencial). En aquest context, les aliances (“partnership”) entre l’acadèmia i la industria es faran imprescindibles (2). Finalment, aquest enfocament ofereix grans oportunitats a la industria farmacèutica per desenvolupar fàrmacs més eficients i segurs però, al mateix temps, redueix el “tamany del mercat” potencial d’aquests fàrmacs (2). Tots aquests i altres aspectes han d’ésser que ser considerats en detall i resolts d’una manera o d’un altre (2). En conclusió, la MP (o medicina de precisió o medicina P4) està a la cantonada (7). El seu gran valor afegit és la capacitat de predicció (i per tant, d’intervenció precoç) de les malalties (o de la resposta terapèutica) en un individu concret (no en un grup d’individus com és ara el cas dels resultats dels assaigs clínics tradicionals, resultats en els que basem tota la actual medicina basada en la evidencia (16)). Cal tindre en compte, però, que caldran canvis legislatius, socials, ètics, organitzatius i industrial importants.

En els darrers 100 anys, la medicina ha avançat molt mes que en els 2.000 anys previs. Basta pensar en el canvi que va suposar la introducció de la anestèsia, asèpsia, antibiòtics, … TAC, RNM, ecografia, etc. La clonació del genoma humà al 2011 (3) i l’espectacular desenvolupament tecnològic i informàtic dels darrers anys permeten, faciliten i estimulen una autèntica revolució mèdica. Estem vivint temps apassionants. No se’ls perdin!

BIBLIOGRAFIA
(1) Collins FS, Varmus H. A New Initiative on Precision Medicine. New England Journal of Medicine 2015 Jan 30.
(2) Agusti A, Anto JM, Auffray C, Barbe F, Barreiro E, Dorca J, et al. Personalized Respiratory Medicine: Exploring the Horizon, Addressing
the Issues. Am J Respir Crit Care Med 2015 Feb 15;191(4):391-401.
(3) Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The sequence of the human genome. Science 2001 Feb
16;291(5507):1304-51.
(4) Georgiou G, Ippolito GC, Beausang J, Busse CE, Wardemann H, Quake SR. The promise and challenge of high-throughput
sequencing of the antibody repertoire. Nat Biotechnol 2014 Feb;32(2):158-68.
(5) Cases M, Furlong LI, Albanell J, Altman RB, Bellazzi R, Boyer S, et al. Improving data and knowledge management to better
integrate health care and research. J Intern Med 2013 Oct;274(4):321-8.
(6) Galas DJ, Hood L. Systems biology and emerging technologies will catalyze the transition from reactive medicine to predictive,
personalized, preventive and participatory(P4) medicine. IBC 2009;1(6):1-4.
(7) Sobradillo P, Pozo F, Agusti A. P4 Medicine: the Future Around the Corner. Arch Bronconeumol 2011 Jan;47(1):35-40.
(8) Vrijheid M. The exposome: a new paradigm to study the impact of environment on health. Thorax 2014 Jun 6;69(9):876-8.
(9) Kohl P, Crampin EJ, Quinn TA, Noble D. Systems biology: an approach. Clin Pharmacol Ther 2010 Jul;88(1):25-33.
(10) Diez D, Agusti A, Wheelock CE. Network Analysis in the Investigation of Chronic Respiratory Diseases: from Basics to Application.
Am J Respir Crit Care Med 2014 Sep 25;190(9):981-8.
(11) Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, Jiang L, Lam HY, Chen R, et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical
phenotypes. Cell 2012 Mar 16;148(6):1293-307.
(12) Vanfleteren LEGW, Kocks JWH, Stone IS, Breyer-Kohansal R, Greulich T, Lacedonia D, et al. Moving from the Oslerian paradigm to
the post-genomic era: are asthma and COPD outdated terms? Thorax 2014 Jan 1;69(1):72-9.
(13) Loscalzo J, Kohane I, Barabasi AL. Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human
pathobiology. Mol Syst Biol 2007;3:124.
(14) Butcher EC, Berg EL, Kunkel EJ. Systems biology in drug discovery. Nat Biotechnol 2004 Oct;22(10):1253-9.
(15) Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS. A vision for the future of genomics research. Nature 2003 Apr 24;422(6934):835-47.
(16) Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992 Nov 4;268(17):2420-5.
(17) Woodruff PG, Agusti A, Roche N, Singh D, Martinez FJ. Current concepts in COPD pharmacological treatment: the GOLD
(r)evolution and endotype-driven therapy. Lancet. In press 2015.